À la naissance de Janet, la famille Gaynor déménage de Philadelphie
à San Francisco. Une fois son diplôme en poche, en 1923, Gaynor décide de poursuivre une carrière d'actrice.

Elle déménage à Los Angeles, où elle travaille dans un magasin de chaussures pour vivre, recevant 230 dollars par semaine. 

Elle réussit à décrocher de petits rôles (non payés) dans plusieurs films
et comédies durant deux ans.
Finalement, en 1926, à l'âge de 20 ans, elle décroche le rôle principal du film The Johnstown Flood.

La même année, elle est sélectionnée comme l'une des WAMPAS Baby Stars.

Sa performance attire l'attention des producteurs qui l'engagent dans plusieurs films. 

En moins d'un an, Gaynor est l'une des plus grandes stars d'Hollywood.

Ses performances dans L'Heure suprême et L'Aurore, respectivement réalisés par Frank Borzage et F.W. Murnau, ainsi que L'Ange de la rue
lui rapportèrent le premier Oscar de la meilleure actrice de l'Histoire
(à cette époque, l'Oscar pouvait être remis pour plusieurs rôles à la fois).

Jusqu'en 1986, Gaynor fut la plus jeune actrice à avoir gagné l'Oscar
(elle avait 22 ans). 

Gaynor fait partie de la poignée d'actrices qui s'adaptent parfaitement aux films parlants.

Durant plusieurs années, Gaynor est l'actrice principale des studios Fox
et a le choix entre de nombreux premiers rôles, jouant dans des films tels que Délicieuse, Merely Mary Ann et Adorable.

Mais lorsque Darryl F. Zanuck fait fusionner les studios naissants de 20th Century Pictures avec ceux de la Fox (ce qui devait donner les désormais célèbres Twentieth Century Fox), son statut devient précaire et bientôt renversé par des actrices telles que Loretta Young et Shirley Temple.

Elle réussit à résilier son contrat avec le studio et joue dans des films produits par David O. Selznick au milieu des années 1930. 

En 1937, elle est à nouveau nominée pour l'Oscar de la Meilleure Actrice, cette fois pour son rôle dans Une étoile est née.

Après une apparition dans La Famille sans-souci, elle quitte l'industrie du cinéma à l'âge de 32 ans pendant près de 20 ans pour voyager avec son mari Adrian, réapparaissant une dernière fois en 1957 dans le rôle de la mère de Pat Boone, dans le film Bernardine.

                                                                               
              

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• 1924 : Trempé jusqu'aux os                       
• 1925 : The Plastic Age de Wesley Ruggles    
• 1926 : The Johnstown Flood 
• 1926 : Gagnant quand même
• 1926 : L'Aigle bleu de John Ford
• 1927 : L'Heure suprême : Diane
• 1927 : L'Aurore
• 1928 : L'Ange de la rue : Angela
• 1928 : Les Quatre Diables : Marion    
• 1929 : Lucky Star    
• 1929 : Christina   
• 1930 : High Society Blues
• 1931 : Hors du gouffre : Angie Randolph    
• 1931 : Daddy Long Legs d'Alfred Santell 
• 1931 : Merely Mary Ann
• 1932 : The First Year            
• 1932 : Tess of the Storm Country    
• 1933 : Adorable
• 1933 : La Foire aux illusions
• 1934 : Carolina      
• 1934 : Premier amour                         
• 1935 : One More Spring
• 1935 : La Jolie Batelière
• 1936 : La Petite Provinciale
• 1936 : Quatre femmes à la recherche du bonheur 
• 1937 : Une étoile est née
• 1938 : Three Loves Has Nancy
• 1938 : La Famille sans-souci
• 1957 : Bernardine    
• 1969 : Hollywood: The Selznick Years ( documentaire)
• 1994 : A Century of Cinema (documentaire )